多铎得知江南各地爆发了反清起义的消息，急忙分兵南下镇压，博洛、尼堪、勒克德浑、孔有德四王又掉头返回江南。此时，江阴的抗清义军已经多次击败清军的围剿部队，前任典史阎应元也加入了守城战之中。前来镇压的刘良佐试图劝降义军，陈、阎二典史回复：“大明有降将军，无降典史。”由于江阴是起义的策源地，在义军之中又势力最大，清军决定先解决这里，勒克德浑镇守南京，博洛、尼堪、孔有德率部向江阴扑来。博洛到达江阴城外的第一件事，就是当众打了刘良佐一顿军棍。和州、芜湖两场战斗，刘良佐面对高杰和黄得功都打得十分糟糕，现竟然连老百姓都打不过了。江北四镇的四位主将之中，黄得功和高杰战死，刘泽清逃跑后下落不明，只有刘良佐投降了清朝，清朝原本打算拿他做个标杆。可是没想到实战检验了他的战斗力之后，发现他真是烂泥糊不上墙，于是原本许诺给他的各种优待条件也就一笔勾销了。
然而就算是真满洲兵到来，江阴守军的气势依旧丝毫不衰，一贯被认为文弱的江南百姓，在这个生死存亡的关头爆发出了惊人的意志力。博洛屡次挥兵攻城，均铩羽而归，甚至还有不少将佐被击毙。博洛私下对尼堪说：“要是明朝的每一座城池都这样抵抗，我们大清怎么可能如今日这般席卷半壁江山。”
可是意志力毕竟敌不过绝对的武力优势，坚守了八十一天之后，江阴终于因城墙被火炮轰塌而陷落，陈明遇、阎应元殉国，清军屠城三日，全城百姓幸存者仅五十三人。江南其他各地的反清运动也陆续被清军镇压，随之而来的就是血腥的屠杀报复，不剃发之百姓尽遭杀害，昆山、常熟等地受害犹烈，满街尽是人头。由于留守江南都满洲兵数量并不大，这些事大多是绿营完成的，其中李成栋部表现尤为突出。李成栋先是消灭了沈犹龙、侯承祖的部队，屠了松江，然后又击败了明军吴志葵部，将吴志葵俘虏至南京杀害。之后他又镇压了嘉定义军，嘉定义军虽有数万之众，可全都是激于义愤组织起来的老百姓，根本不懂得如何打仗，上了战场只知道一窝蜂往前冲。侯峒曾、黄淳耀等领导者也都是文人，不通军务。李成栋仅仅以几千兵力，就把数万义军杀得尸横遍野，随即血洗嘉定，又屠杀三万余人。李成栋撤走之后，朱瑛、吴之番两部义军又先后占据嘉定，于是李成栋又两度屠洗嘉定，史称“嘉定三屠”，百姓前后被屠者近十万人。为了嘉奖李成栋的表现，勒克德浑把阎可义、郝尚久二将配属到了李成栋麾下，以增强他的实力，阎郝二将本是河南的明军将领，驻守在黄河沿线，清军南下之际，他们兵败被俘，不得不投降。李成栋原本是河南镇标游击，是陈永福的旧部，开封之战后才脱离陈永福部，直辖于河南巡抚，因此清军把俘虏的很多河南籍明军都交给了李成栋指挥。
在浙江嘉兴，孙璋、倪抚、徐石麒等人也发动了起义，先后歼灭上千清兵。清军集结重兵，攻破嘉兴城，起义首领大多战死或自尽，锦衣千户项世芳也不例外，全家二十五口，有二十三人死于清军屠刀之下，只有两个人逃了出来，一个是他的儿子项谦，一个是项谦的妻子左梦梅，也就是左良玉的女儿。
左军离开九江之际，左梦梅得知兄长竟然要投降清廷，大为震惊，可是凭她一人之力，根本不可能阻止。于是她找到母亲，希望母亲和她一起逃走，然而母亲却舍不得左梦庚，无论如何不肯走，无奈之下，左梦梅和丈夫项谦一起逃离了军营，回到了项谦的家乡嘉兴。没想到嘉兴也遭了兵灾，夫妻俩在城破之际拼死逃出，沿大运河一路南行。
项谦虽然官居左都督，挂征南将军印，实际上完全是个文人，左梦梅却是自幼习武，弓马娴熟，一路上全靠她保护丈夫。项谦出逃之际什么都没来得及带，只带了他那颗征南将军的大印。左梦梅多次说，都已经沦落到这个份上了，还要这个东西干什么，左军全军覆没，江北四镇全军覆没，大明朝廷全军覆没，还征哪门子南，项谦却无论如何不肯丢掉它。
项谦坐在一棵大树下稍歇，他和妻子步行从嘉兴逃到崇德，连赶了一百多里路，实在是都累得不行了。身上既没有干粮，也没有盘缠，既要躲避清军，又要躲避明军的溃兵和土匪强盗，若不是左梦梅身有武艺，恐怕他们早就死在半路了。左梦梅去找吃的了，留下打了两脚水泡的项谦在这里休息。项谦呻吟了一会儿，不知不觉靠着树睡着了。
等到他醒来的时候，眼前站着的却是一群辫子兵，项谦一下子吓得睡意全无，想要挣扎，却发现自己已经被捆起来了。一名清军军官狞笑道：“大胆刁民，竟敢违制蓄发，真是不知死活。”项谦惊骇之下连说话都不会了，那军官说：“看你这样子倒像个做官的，身上有何宝物，快快献来。”项谦支吾着说不出话来，那军官二话不说，一刀砍中他肩膀：“你这蛮子，真是不知好歹。”项谦痛得哀嚎不已，那军官正要再砍，忽然一支羽箭破空而来，正中他项颈，军官颈中鲜血狂喷，溅了项谦满身，众清兵回头往去，只见一个少妇跳上了一匹清兵的马匹，一剑砍断缰绳，向他们冲了过来。
左梦梅在周围转了一圈，虽找到几处民宅，却都已人去屋空，这一带还没有被清兵杀掠，但是百姓都已经逃难去了。她担心项谦孤身一人为歹人所害，急忙赶回了，果然见他遇到了危险，不及细想，立刻赶来解救。众清兵见左梦梅跃马冲来，不敢硬挡，往两边一闪，左梦梅抓住项谦，借着马匹的冲力把他拉到了马上，割开他身上的绳索，下手太急，连项谦的皮肤都划破了。
左梦梅忽然觉得背心一痛，已经中了一箭，众清兵上马追来，左梦梅知道，两人共乘一马，一定会被追上，心一横，对项谦说：“你先走，我随后就来。”说着从马上跳了下来。项谦长大了嘴：“你……我……”半天说不出一句整话，左梦梅用剑脊在马尻上用力一拍，马一声长嘶，奔了出去。
这时清军也追来了，他们刚才都看到项谦身上只有一个不大的小包，想来也不会有多少财物，也就懒得追他，而是把左梦梅围了起来。十余名清兵组成一个半圆，步步逼近。左梦梅后退了两步，前面是十余名清兵，背后是大运河，她无路可走了。左梦梅一扬手，将佩剑向一名清军掷去，趁着清军的注意力都被吸引过去，她纵身一跃，跳入了运河之中。