至正二十一年二月二十一日，朱元璋建立盐茶课，己亥，设置宝源局。三月十八日，改枢密院为大都督府。元朝将领薛显率泗州兵士投降朱元璋。戊寅，张国珍派人来感谢，贡献了很多的金玉马鞍，但是他说：“现在有事四方，需要很多的人才，所用的粮食，宝玩不是我所喜欢的。秋七月”，陈友谅的将领张定边攻陷安庆。八月，派遣使者到元朝平章察罕帖木儿。当时察罕平山往东投降田丰军声大振，所以朱元璋和友好。
与察罕正攻益都不下，朱元璋于是亲自率领水军征讨陈友谅。戊戌，攻克了安庆，陈友谅的部将丁普郎、傅友德投降朱元璋。壬寅，到湖口，追击陈友谅在江州，攻克其城，陈友谅逃奔武昌。分别巡行南康、建昌、饶、薪、黄、广济，都下。冬十一月十二日，攻克抚州。
至正二十二年春正月，陈友谅江西行省丞相胡廷瑞以龙兴投降。乙卯日，如龙腾，改名为洪都府。拜谒孔子庙。告知父老乡亲，废除陈氏的苛政，罢除了各路军队的需要，抚恤了贫穷无靠者，老百姓都非常高兴。袁、瑞、临江、吉安相继下。二月份返回了应天。邓愈留守洪都。癸未，投降的人蒋英杀害金华守将胡大海，郎中王恺被叛军杀死，蒋英叛降张士诚。
处州投降的人李佑的听说变化，也杀行枢密院判耿再成反叛，都事孙炎、知府王道同、元帅朱文刚都被杀害，三月二十四日，降将祝宗、康泰反叛，攻陷了洪都，邓愈跑到了应天，知府叶琛、都事万想确实死了。这个月，明玉珍在重庆称帝，国号为夏，夏四月己卯日，邵荣收复了处州。甲午，徐达收复洪都。五月二十日，朱文正、赵德胜、邓愈镇守洪都。
六月戊寅，察罕修书来报，让我们使人不放。久察罕被田丰杀害。秋七月十一日，平章邵荣、参政赵继祖图谋叛逆，被杀。冬季十二月，尉元派尚书张昶航海到庆元，授太祖江西行省平章政事，不接受。察罕子扩廓帖树儿致信归还使者。
至正二十三年春正月丙寅，派汪河回报，二月壬申日命令将士屯田积粮，也是在这个月，陈友谅的将领张定边攻陷了饶州。张士诚的将领吕珍攻破了安丰城，杀死了刘福通。三月辛丑，朱元璋亲自率领援兵救安丰城吕珍败走，因韩林儿到了滁州，所以朱元璋便返回了应天府，夏四月壬戌，陈友谅大举围攻洪都。乙丑，诸全守将谢再兴叛变，依附于人诚。五月，修建礼贤馆。陈友谅分兵攻陷了吉安，参政刘齐、知府朱叔华被杀死。
同时又攻陷了临江，同知赵天麟被杀。攻陷无为州，知州董会被杀。秋七月十八日，朱元璋又亲自率兵援救洪都。癸未，到湖口，先埋伏在径江口和南湖嘴，遏制陈友谅归路，令信州兵守武阳渡。陈友谅听说太祖到，解围，迎战在鄱阳湖。陈友谅兵号称六十万，联合巨舟为阵，门楼高十多丈，绵延数十里，旌旗戈盾，看上去像山。
丁亥，在康郎山相遇，太祖分军十一队抵御的。戊子，交战，徐达进攻的前锋，俞通海用火炮焚船几十，杀伤大致相当。陈友谅的晓将张定边直冲朱元璋的船只，船搁浅在沙滩，不能退，非常危险，常遇春从旁边射中张定边，通海也来救援，船突然向前，水从朱元璋的船，于是得以逃脱。
己丑，陈友谅率大船倾巢出战，诸将船小，仰面进攻不利，有恐怖色。朱元璋亲自指挥的，不前，斩杀退缩的十多人，人都殊死作战。到下午三时左右，东北风大起，于是命令敢死队乘七船，实际上火药芦苇中，放火焚烧陈友谅船队。风烈火猛，火焰冲天，湖水一片红色。陈友谅兵大混乱，诸将呐喊着的，斩杀二千多人，烧死淹死的无法计算，陈友谅气势夺。
辛卯日，再打，陈友谅又大败。于是收舟自守，不敢再战。壬辰，太祖移军扼住左蠡，陈友谅退保渚矶。对峙三天，它的左、右二金吾将军都投降。陈友谅势力更加困难，很生气，杀尽所获将士。而朱元璋则全部归还所俘虏，受伤的人给予好药，况且祭祀他的亲戚将士阵亡的人。
八月壬戌日，陈友谅粮尽，奔向南湖紫，为南湖守军遏制，于是湖口突围。朱元璋邀请，顺流搏击，直到泾江。泾江军又拦截的，陈友谅中流矢而死，张定边把他的儿子陈理逃回武昌，九月，返回应天，论功行赏，先是，太祖援救安丰，刘基劝阻不听。这时，对基说：“我不该有安丰之行。
如果陈友谅乘虚直捣应天，大事去了。于是屯兵南昌，怎么不灭亡。陈友谅逃，天下就不难平定了。“壬午，朱元璋又亲征陈理。也是在这个月，张士诚自称吴王。冬季十月壬寅，张士诚围攻武昌，分别巡行湖北各路，都下。十二月十六日，返回应天，常遇春留督率各路军队。
至正二十四年正月初一日，李善长等人率领群臣劝进，朱元璋不允许。坚决请求，于是朱元璋登昊王位。建立百官。任命李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，告诉他说：“立国之初，首先要端正纲纪。元朝暗弱，威福下移，以至于大乱，现在应当借鉴的。“太子朱标被立为世子。二月乙未，朱元璋再次亲征武昌，陈理投降，汉、沔、荆、贺拔岳都下。三月乙丑，返回应天府。丁卯，设置起居注。
庚午，罢诸翼元帅府，在十七卫亲军指挥使司，命令中书省征召文武人才。夏四月，建祠，祭祀丁普郎等在康郎山，在南昌祭祀赵德胜等。秋七月十八日，徐达攻克庐州。戊寅，常遇春巡行江西。八月戊戌日，恢复吉安，于是包围赣州。徐达巡行荆、湘各路。
九月初六日，下江陵，夷陵、潭、归都投降。冬季十二月十六日，徐达攻克辰州，派遣别将下衡州。二十五年春正月二十一日，徐达攻下宝庆，湖湘平定。常遇春攻克赣州，熊天瑞投降。于是奔向南安，招谕岭南各路，下韶州、南雄。甲申，像南昌，抓住大都督朱文正回应，历数他的罪过，安置桐城。二月十四日，福建行省平章陈友定侵略处州，参军胡深击败他，于是浦城。
丙午，张士诚的将领李伯进攻诸全的新城，李文忠大败的。夏四月十六日，常遇春巡行襄、汉诸路。五月乙亥，攻克安陆。己卯，下襄阳。六月壬子日，朱亮祖、胡深进攻建宁，在城下交战，深被抓，死的，秋七月，命令随从渡江士兵受伤残废者生活的，死的赡养他的妻子。
九月丙辰日，设置国子学。冬十月二十日，下令讨伐张士诚。这时，张士诚所占据，南到绍兴，北有通、泰、高邮、淮安、濠、泗，又往北到济宁。于是命徐达、常遇春等先谋划攻取淮东，闰月，包围泰州，成功，十一月，张士诚进攻宜兴，徐达击败他，于是从宜兴返回攻打高邮。二十六年春正月癸未，张士诚侵犯江阴，太祖亲自率兵救他，张士诚逃走，康茂才追击打败了在浮子门。
太祖返回应天。二月，明玉珍死，子升自立，三月丙申日，令中书严格选举，徐达攻克高邮。夏四月乙卯日，袭击攻破张士诚将徐义水军在淮安，义逃跑，梅思祖以城投降。朱宸濠、徐、宿三州相继下，淮东。甲子，到濠州省墓，设置守冢二十家，赐故人汪文、刘英粟帛。置酒招待父老宴饮，非常高兴，说：“我离开家乡已有十多年，艰难征战，才得以回家扫墓，与父老兄弟再次见面。
现在恨不能久留欢聚为乐。老人教导子弟孝悌力田，不远处买，滨淮郡县尚苦于寇掠，老人很爱自己。”命令有司免除租赋，都磕头道歉。辛未，徐达攻克安丰，分兵击败扩廓到徐州。五月十五日，到自濠。庚寅，求遗书。
秋八月庚戌，改建应天城，钟山的南面修建新宫。辛亥，命徐达为大将军，常遇春为副将军，率军二十万讨伐张士诚。驾临戟门誓师说：“城下之日，不要杀掠，不要毁坏房屋除了，不要打开坟墓。张士诚母亲葬在平江城外，不要侵犯毁坏。”然后召问徐达、常遇春，用兵时应当怎样。
常遇春想直捣平江。太祖说：“湖州张天琪、杭州潘原明是张士诚的手臂指向，平江穷蹙，两人全力支援，难以取胜。不如先攻湖州，使疲于奔命。羽翼已披露，平江势单力薄，立破了。”日，打败张天骐在湖州，张士诚亲自率兵前来救援，再次败于皂林。九月乙末日，李文忠攻打杭州。
冬十月十一日，常遇春打败了张士诚的部队在乌镇。十一月甲申，张天琪投降。辛卯日，李文忠攻下余杭，潘原明投降，邻郡全部下。癸卯，围攻平江。
十二月，韩林儿死，以第二年为昊元年，建宗庙宫室，祭告山川。所司进宫殿图，命令去雕琢奇丽的。这一年，元扩廓帖木儿与李思齐、张良弼构怨，多次互相攻击，朝廷命令不能施行，中原百姓更加困苦。