在摆脱大蛇丸的控制后，佐助释放了被大蛇丸关押的水月。接着两人来到南秘所，说服了具有特殊能力且对佐助抱有爱慕之情的香燐入伙，并释放了所有囚犯。之后佐助一行人来到北秘所，准备释放咒印力量的源头──重吾。重吾拥有双重性格，平时性格温和，但当咒印爆发时就抑制不住杀人的冲动。佐助利用实力震慑住了处于咒印状态的重吾，作为君麻吕生前的好友，重吾为了知道君麻吕不惜牺牲生命抓来的佐助究竟是个什么样的人而决定加入。佐助的四人小队正式组成，取名为“蛇”，目的是要杀死鼬，整个世界都将因“蛇”的出现而发生变化。木叶收到情报，得知大蛇丸被佐助所杀，便开始进行寻找佐助的任务。佐助在寻找鼬的时候遭遇了“晓”的迪达拉和“面具男”。迪达拉过去曾败于宇智波鼬手下，二因佐助杀死了本该由自己干掉的大蛇丸，而对佐助十分不满，主动挑起战斗。经过一番苦战后，二人打得两败俱伤，迪达拉想与佐助同归于尽，结果佐助用写轮眼控制万蛇躲过迪达拉的自爆，幸免于难。“蛇”来到“晓”的根据地，佐助再次遇上鼬，鼬指示佐助前往宇智波一族的故地来做个了断。一开始，佐助与鼬两人一边交谈一边进行战斗。佐助从鼬口中得知一条惊人的信息──“一族原首领、木叶创立者之一的斑仍然活着，斑跟鼬联手灭了全族”。而且斑是族中第一个开启万花筒写轮眼的人，还曾以这双眼睛驯服了九尾。佐助之前已阅读过关于一族的石碑，了解到了万花筒写轮眼终有一天会失明的事实。鼬告诉佐助，本已是万花筒写轮眼拥有者的人，能从自己兄弟那儿取来同样的眼后创造出带有独特力量的新眼睛“永恒万花筒写轮眼”，而这就是他当年故意留下佐助性命的原因，佐助在听完鼬的叙述后正式开战。两兄弟不断使出绝招攻击对手，佐助的实力早已今非昔比，在交战过程中，先后破解了鼬最强的精神攻击“月读’与最强的物理攻击“天照”，但也因此耗费了大量的查克拉。最终，佐助决定用自己一手准备的最强技能来决胜负……原来佐助先前的豪龙火之术射向天空的目的并不是攻击鼬，而是用来制造出积雨云，进而产生雷电，并将自然界巨大的雷电之力通过手中雷电引导向鼬。这招“麒麟”一击将整个据点都打得粉碎，佐助亦以为鼬已身亡，但意想不到的是鼬在麒麟劈下的瞬间开启须佐能乎抵挡佐助的攻击。就在这时，本来被佐助夺去力量、吸收在其体内的大蛇丸，竟趁佐助力量耗尽之际企图占据其身体，使出自己最强的术“八歧之术”变出八歧大蛇。但，八歧大蛇的八个头颅被须佐之男先后斩下，而大蛇丸本人也被须佐能乎的“十拳剑”刺中而封印在葫芦里，佐助的天之咒印也随着大蛇丸被封印而从此消失。此时佐助与鼬都已到了极限，佐助连写轮眼都使不出来了，鼬的双眼已经快要失明，而且不断吐血，须佐能乎也差点消失。面对鼬强大的“须佐能乎”，佐助唯有不断以草薙剑和引爆符进行攻击，但都被鼬的须佐能乎所持的“八咫镜”挡下。鼬步步逼近，佐助则节节后退。最后，鼬微笑着在佐助的额头前轻轻点了一下，说道：“原谅我，佐助，这是最后一次了。”接着就此倒下。天空渐渐变暗，阵雨蒙蒙，天仿佛在哭泣一般，而天照之火仍在不灭地燃烧着。当佐助看见旁边的鼬再也不动后，他明白鼬已经死亡，凄凉地笑了一下后倒在了鼬的旁边，兄弟二人并列躺在地上，仿佛永远隔绝的存在。“面具男”找到并救起已经昏迷的佐助，他对佐助宣称自己就是“斑”，同时告诉了他宇智波一族与木叶曾经的恩怨，以及鼬的真实身份与灭族真相。佐助得知真相后开始慢慢回忆起鼬的过往，渐渐相信了“面具男”所说的一切，愤怒与悲伤使得他开启了万花筒写轮眼。他将“蛇”改名为“鹰”，并决定杀掉逼迫鼬的幕后黑手──志村团藏等三位木叶高层，以及摧毁对宇智波一族实行灭族政策的木叶。佐助率领的“鹰”与“面具男”所率的“晓”暂时联手，作为条件，“鹰”为“晓”捕捉身处雷之国的八尾人柱力奇拉比。在云雷峡上，佐助与八尾人柱力·奇拉比交战。由于咒印力量的消失，又是刚开眼的首次作战，导致刚开始有些吃力，连续两次被其击倒，后“鹰”合力将奇拉比压制。奇拉比是忍者历史上少有的能完美控制尾兽之力的人，他完全尾兽化并对“鹰”步步紧逼。佐助眼见身边的队友们为了自己不惜生命，想起了以前的第七班，遂使用万花筒写轮眼释放了──“天照”。熊熊的黑色火焰在八尾身上燃烧，将八尾逐步吞噬，而八尾在挣扎期间，将带有黑火的一条尾巴打向香燐，佐助当即使用千鸟锐枪割断该部分，但断尾仍然击中香燐背部，身上也燃烧起了黑炎。佐助为了保护同伴，情急之下将香燐身上的黑火熄灭，同时也熄灭了八尾身上的火焰，“鹰”赶紧撤退。然而八尾已经利用佐助为了救香燐而割断的断尾逃生，但“鹰”捕捉八尾的行动却惊动了奇拉比的哥哥──第四代雷影。“鹰”在经过一番休整后决定向木叶进攻，途中却被面具男告知木叶已被摧毁，于是转变目标潜入五影大会，企图刺杀代理火影的志村团藏！“鹰”由绝带领其前往五影大会会场，在到达后被绝出卖。绝告诉五影佐助潜入的消息，愤怒的雷影立马开始寻找佐助，随后找到了目标并开战。第四代雷影·艾的实力十分强大，战斗中佐助使出千鸟及天照，并在此战中首次开启须佐能乎，但双方实力均不相上下。为了打败雷影，佐助使用炎遁·加具土命，可谁知雷影选择玉石俱焚，宁可同归于尽也要坚持攻击佐助。此时第五代风影·我爱罗出现，使用砂之盾隔绝了二人的攻击，雷影暂时退下治疗断掉的左手，而佐助则与我爱罗等四人对战。战斗中佐助使用须佐能乎，阻挡众人的合力攻击，并随即放弃与众人继续纠缠，直奔团藏所在的会谈场所。在会场，佐助见到了团藏，但却被与“晓”有深仇的第五代水影·照美冥缠上，团藏亦在此时趁机逃脱。水影拥有溶遁、沸遁两种血继限界，而佐助因连续与多名高手交战，导致查克拉不足，同时过度地使用须佐能乎造成全身每一个细胞都疼痛不已，无法抵挡水影的忍术。这时白绝赶来解围，佐助虽然脱困但已筋疲力尽，此时第三代土影·大野木却突然出现并使出尘遁。在所有人都以为佐助已死的时候，“面具男”带着因查克拉消耗过量而昏迷的佐助出现了，随即将香燐和佐助转移至异空间，让香燐为佐助治疗。“面具男”对着风、雷、土、水四影说出了“月之眼计划”，并威胁其交出八尾和九尾的人柱力。四影在“面具男”的逼迫下仍未改变决心。最后，“面具男”宣布第四次忍界大战开始了。“面具男”出现在逃离会场的团藏面前，在打败了团藏的两个护卫后，“面具男”从异空间里放出佐助与团藏对决。佐助质问团藏关于鼬的真相，在团藏说出真相、称鼬为木叶叛徒后彻底怒火爆发，用须佐能乎将团藏捏碎，但此时团藏却又再次出现在佐助身后，两人继续对决。佐助不断使用天照、须佐能乎等招数“杀死”团藏，但团藏仍能不断“复活”，而团藏更抓住机会使用咒印将佐助定住。在即将被团藏杀死之际，佐助回忆起了鼬的事情，须佐能乎进化，冲破咒印扭转局势，而团藏那种不死身能力的真面目也渐渐浮出水面。据“面具男”所说，那是连宇智波一族都将其列为禁术的“伊邪那岐”。在经过了一番艰苦的攻防持久战后，佐助灵活应用幻术使得团藏误判形式，将团藏击倒。濒死状态的团藏不甘落败，竟挟持香燐做人质，佐助此时被仇恨冲昏了头脑，竟用千鸟锐枪将香燐和团藏的要害一起刺穿。苟延残喘的团藏最后发动“里四象封印”，试图将”面具男“和佐助一同封印，但最终也未能成功。佐助打败团藏后，樱、卡卡西、鸣人先后赶来，第七班重聚。佐助的千鸟与鸣人的螺旋丸再次对峙，双方在精神世界里交谈，两人始终未能达成一致，但佐助答应了鸣人的决战约定，后和“面具男”一起离开了现场。由于频繁使用万花筒写轮眼，佐助的视力严重下降，他决定听从“面具男”的建议，移植鼬的眼睛。佐助成功移植了鼬的眼睛，瞳力的融合让双眼升级为永恒万花筒写轮眼。他杀死了监视自己的白绝本体，准备出发上战场。途中佐助无意间看到被秽土转生的鼬，随即跟了上去。佐助了解到鼬的目的是前往阻止秽土转生，他答应会告诉佐助想知道的一切，但必须先打败药师兜。兄弟二人在战斗中互相配合，找回了尘封已久的默契。最终，鼬以禁术“伊邪那美”将兜控制，并让他说出解开秽土转生的方法，从而解开了秽土转生。战场上因兜操纵秽土大军而混乱不堪的战况得以控制，所有被转生者开始灵魂升天。鼬将自己知道的宇智波灭族事件所有内情，自己的想法都告诉了佐助，并承认自己因为不相信佐助的力量与意志，而导致佐助离开木叶等行为。但这次，鼬选择相信佐助，认为他也许能改变一族。最终鼬对佐助说：“无论将来你选择什么样的道路，我都一直深爱着你。”鼬灵魂升天，佐助在与鼬交流后重新思考“一族是何物？村子是何物？忍者又是何物？”这时，水月和重吾带着在大蛇丸据点无意间找到的秘密卷轴来找佐助。佐助翻开卷轴，决定通过它解开心中疑惑。佐助回忆过去卡卡西的封邪法印，反向结印使出解邪法印，通过御手洗红豆身上的咒印复活了大蛇丸，然后带着水月、重吾与大蛇丸一起出发寻找答案。在第四次忍界大战中，大蛇丸获取漩涡一族收纳堂的死神面具，切开腹部释放了被死神吞掉的灵魂，恢复了双手，利用佐助体内的四个白绝分身作为活体祭品，以秽土转生的形式复活了历代火影，期间历代火影对佐助讲述了鼬的生平、一族的历史、木叶的创立过程，在知晓一切后，佐助经过思考得出了要守护木叶的决定。为了继承哥哥的意志，佐助决定重返战场。途中遇到越狱逃出木叶的香燐，佐助对香燐道歉。众人兵分两路，佐助、重吾与历代火影前往“面具男”宇智波带土以及真正的宇智波斑所在的战场，大蛇丸则带着水月、香燐前去支援现任五影。四位火影及时到达战场，使出“四赤阳阵”困住十尾，紧接着佐助也到达战场，并且对众人说出自己想法的改变，更说出自己要成为火影以改变村子的现状。第七班复活后，众多新生代忍者们对十尾发动了猛攻，忍者联军势如破竹，佐助的炎遁与鸣人的风遁在战斗中配合产生了巨大的威力，十尾也一度被压制。眼看着胜利在望，带土从异空间返回，将十尾吸收并成为了十尾人柱力。面对能让所有忍术失效的强敌，众人感受到了前所未有的压力，而看到熟练操控九尾查克拉和仙人模式的鸣人，佐助的心中也再次冒出了不甘的念头。带土为了发动“无限月读”而释放出神树，眼见连鸣人都差不多无法再战，佐助主动上前劈开了神树树枝，重新激发了鸣人的斗志。为了应对十尾人柱力让忍术失效的能力，佐助的须佐能乎吸收适应了重吾的咒印转变成了仙术·须佐能乎，他和鸣人联手攻击实力最强的十尾人柱力带土，但还是被击倒在地。为了重拾希望，鸣人和佐助最后孤注一掷，两人合力使用威装·须佐能乎，时隔多年，九尾再次披上了须佐能乎之铠。在过去同伴的合力下，带土终于受到了重创。众人成功解救出了被困在带土体内的尾兽。