自曹仁被甘宁击败以后，曹仁便据守江陵不出。周瑜来到前线后，召集部下议事。
周瑜道，“如今江陵空城一座，曹仁坚守半年有余，军队减员甚多，今必一鼓作气拿下城池。”
甘宁则道，“都督，曹仁龟缩近一年，以江陵的富庶，粮食必可再撑三年之久，但是曹仁兵力微弱，不足月余，便会被逼退走。我来领军，主公急召，请都督速归。”
此前，周瑜接到后方孙权派人送来的急召，匆忙回营。只见一纸书信上写着八个字，“刘备已到，公瑾速归。”周瑜接到信后，感慨刘备来的真快，某非是小诸葛的计谋所致？
周瑜想了想，决定快速奠定大局。便召来文武，开了这次战前会议。此时，周瑜听了甘宁建议后，略微犹豫，决定还是亲自出马。“兴霸，无妨。此战，我亲自督战，兴霸为我掠阵。”甘宁道，“诺。愿为都督掠阵。”
随后周瑜进攻江陵曹仁时，冲的太过勇猛，冷不防地在箭雨之中，未能护得自己周全，被飞箭射中右胁。因周瑜伤势太过严重，甘宁立刻命令退兵回营。回营后，周瑜已然重伤难耐，气息奄奄。周瑜用交代后事般的口吻，交代时在身旁的功曹庞统，“士元，这里交给你了，一定要给我打下曹仁，否则我死不瞑目。”庞统回道，“公瑾，身体要紧，好好将养，勿要乱动，这小小曹仁就交给庞统来处理吧。”
庞统安慰周瑜过后，起身走出帐外，边走边对着甘宁说道，“兴霸，把都督病危一事，散布出去。”甘宁疑惑不解，说道，“庞先生，如此说，是何意？”庞统道，“兴霸，曹仁因公瑾势大，躲与城中。一旦散步公瑾病危的消息，我军军心不稳，曹仁便可趁机进攻我军。而我们事先安排，诱敌深入，则可一举歼灭曹仁。兴霸，你则领一路军马，假借曹仁之名或是许都援军之名赚开江陵城门，江陵必入我军之手。”甘宁叹服。
当时，曹仁听得周瑜病危的消息后，高兴不已，坚持“趁你病要你命”的作风，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。岂料这是庞统之计，曹军陷入吴兵之中，曹仁好不容易冲出，败走江陵，又见甘宁夺了城池，曹仁继续逃亡。最终，曹仁半死不活的逃回了许都。
然而，令庞统并未想到的是，诱敌深入之计本是好的，但周瑜竟然奋身而起，督战中军。庞统深感对不起公瑾，一时因小细节出错，以致周瑜病复重矣，并于此落下了病根。
周瑜在围攻江陵一年多之后，终于占领江陵。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。
然而，在周瑜在江陵征战期间，刘备娶了孙夫人，并且如胶似漆，沉迷于温柔乡。周瑜攻占江陵前，赵云奉诸葛亮命打开了第一个锦囊，上面书写着“用谎言骗泡在温柔乡里的主公回去”。赵云遂以曹操进攻荆州为由，劝谏刘备返回荆州。
是午，刘备与赵云商议逃跑计划。是夜，孙夫人参与逃跑事件，逃到江岸时，遭遇追兵拦截，赵云打开了第二个锦囊，上面书写着，“让孙夫人摆平东吴的追兵，她是孙权妹妹，吴国太之女，东吴将领惧她三分。”于是，由孙夫人出面，摆平了东吴追兵。
之后，在赵云即将到达荆南时，打开了诸葛亮留下的最后一个锦囊，之间上面写着，“逗留原地，等待刘琦死讯传来，然后直奔公安，再往江夏。”不久，荆州刺史刘琦病故。刘备依照计策先回公安，而等刘备回到公安，简雍等人已至江夏。这样一来，便洗清了刘备杀害刘琦的嫌疑。
荆州刺史刘琦病故之时，恰是周瑜养病江陵期间，这下刘备左不担心刘琦，右不担心周瑜，至于曹仁已撤，除了合肥，曹军几乎都在荆扬以外了。听远道传来的消息，马超起军反叛，曹操开辟了西北战场。
之后，刘备与孙权商议赤壁之战后的利益分割问题，孙权细思之后，把刘琦的夏口要走了，补全了完整的江夏，从而占据荆州二郡。刘备则分得荆南四郡，出任荆州牧，驻军公安。
好像是刘备分得的利益居多一般，占有荆州八郡中的四郡。其实，刘备手里的零陵、桂阳、武陵、长沙四郡，算起来最大的郡便是武陵。当时，荆州八郡，曹操占据最大的南阳郡，还有襄阳郡。孙权占据最富庶的南郡和江夏郡。刘备这样安分的拿了最弱的荆南，实在是不可多得的诚实小郎君。
同年十二月，庐江郡人陈兰、梅成起兵反叛。驻守合肥的刘靖请援，曹操遂派大将张辽进讨。张辽进军庐江，击杀陈兰。随即奉命与乐进、李典率七千余人驻屯合肥。
周瑜得知曹仁出兵攻入营中，庞统未告诉自己是个计谋，督军之下，崩裂伤口；再知刘备从容回到荆南，又知刘琦身死，刘备担任荆州牧，再度崩裂伤口。建安十五年，周瑜准备进取益州。兵未发，因箭伤屡次崩裂，实在是无法愈合，最终英年早逝。
周瑜临死前，留下一纸书信，首先劝谏孙权好好守土，当今天下，正值混乱多事，在我死后，担任振兴孙氏基业的责任，便全部落在你的手里。这正是我日夜忧心的事，愿仲谋预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。
其次劝谏孙权要防备刘备，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附。刘备这人简直是附骨之蛆，随时会成为致命的一刀，压到骆驼的最后一根稻草。现在和他保持好关系，待到民心归附，再议后事。
还有，自己的大都督交给鲁肃接手。鲁肃有智有谋，品德高尚，倍受他人称赞，足以胜任都督一职。请求主公起用他，来接替我。由他接替，我死而无憾。
最后，还记得我的功曹庞统，您能用则用，不用的话，仲谋，你一定要杀了他。这样，我也可以安心的离去了。
周瑜死后，孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？”之后，孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，并以江东最高规格安葬周瑜。后来，孙权登基为帝，更是对周瑜追封有加。
同时，孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。