建安十三年，周瑜为大都督，与刘备联军于赤壁大破曹操，随后攻占荆州南郡，和曹仁隔江相持。因功拜偏将军，领南郡太守。
当时，赤壁之战后，周瑜见到孙权时，提议如今大败曹操，曹操北归而去，我们应该把刘备抓起来，软禁起来。夺取荆州，与曹操平分江南江北。孙权却道，不可，万万不可。刘备此人，汉室宗亲，贵为皇叔也，左将军之职，抓起来不合适。况且还要好好利用刘备，来牵制住北方的曹操。周瑜听罢，遂不再提刘备之事。（突然想起，当年曹操欲杀刘备，谋主郭嘉拦了下来，之后刘备便被软禁。直到郭嘉恰巧不在，刘备才得以溜走。刘备要是一直被软禁，就不会有后面这些事情了。说起来，刘备是从赤壁之战后，才开始正式走上发家之路）
时益州将领袭肃率军投诚，周瑜上表，请孙权把袭肃所部拨给吕蒙管辖。然而身为当事人的吕蒙并不想夺走袭肃的兵权，他认为周瑜考虑欠妥。周瑜固然是为了大局的安全考虑，但是对于袭肃这种主动投降的人则是破碎了他们的心。
吕蒙认为，袭肃是一位有胆识，有才能的将领。并且袭肃此人，不是曹操的部将。而是刘璋的部将，从西川远道前来投诚。由此可见，袭肃绝对是真心实意，所以，我们只该增加他的兵力，而不该褫夺他的兵权。否则便会引起连锁的不投降。
孙权细细思考一番，也觉得吕蒙说得有理，周瑜太过妄断，便依照他的意思，归还了袭肃的部队。周瑜得知后，觉得吕蒙有大才，就是读书读的少了点。把吕蒙调到前线，跟随自己打江陵的曹仁。而孙权则引兵进攻合肥的扬州刺史刘馥。
此时，周瑜“雄姿英发，羽扇纶巾，樯橹间，灰飞烟灭。”周瑜英姿飒爽，计谋无双，人称之为周郎。试问谁能让曹操吃得大亏，一个是吕布，把曹操的兖州给吞了，曹操后来复兖攻徐，灭了吕布。一个是刘备，正值袁绍曹操官渡之战，刘备夺走了徐州，后来曹操铁血手段把刘备打的家当尽无。另一个便是周郎，周郎赤壁一把火烧的曹操功败垂成，一统天下成了奢望。
赤壁之战后，周瑜将江东大军整齐划一，一字排开尽皆驻扎于南岸。望着这数万之师，豪气丛生，“军威正盛，行伍严整。天命由我不由曹。兴霸，上前领命。”甘宁上前，“请都督吩咐。”
周瑜微微一笑，“江陵最为富庶，曹仁驻守在那里，迟早要与其交战。在江陵之上游，有一地，名夷陵。夷陵，实为此战进攻江陵的要地，兴霸你去为我取来。”甘宁称诺。
甘宁率兵从小路取江陵上游的夷陵，日夜兼程，以求火速拿下夷陵，与周瑜主力部队成东西夹击之势，进逼江陵曹仁，迫使其北撤。
甘宁至夷陵后，因夷陵曹军留驻兵少，甘宁不费吹灰之力，一举占领，据守城中。时曹操大将曹仁镇守江陵，得知夷陵有失，见势不妙，立即派五六千人兵马包围了甘宁，企图一举夺回夷陵，这一战略要地。
当时，甘宁手下只有数百军士，加上破城新增的兵员，也不过千人左右。相比于曹军精锐，实在是不够看。甘宁被围以后，却无丝毫被围的觉悟。他知道，周都督不会置他于不顾，如今据守江陵的曹仁分兵夷陵，这样歼灭其部分军队的机会，周都督决然不会错过。于是，甘宁表现很淡定。即使甘宁面对曹军在曹仁的指挥下，叫骂侮辱，也无动于衷。面对曹仁派人在城外搭设箭楼，连续几天，从上面向城中射箭，箭密如雨，军吏胆战心惊，唯甘宁谈笑自若。当然，甘宁表面不动声色，安稳军心，于暗中则派人向周瑜请求速援。毕竟自己千余人拖延不了多少战机，一旦错过便是自损千余，敌人得胜的局面。
周瑜在接到求救书信后，召集部下商议，何时去救。诸将担心兵少，如救援夷陵，则势必造成后方空虚，不便救援。周瑜缄默不语。而受到周瑜提点的吕蒙当场提出，“必须要救，而且刻不容缓。但请都督留下凌公绩，我与您一道，前去救急解围，按情势不会要太多的时间，我保证凌公绩能固守十天。”
周瑜称好，并依照吕蒙所言，自己亲率大军往援甘宁向周瑜求援，只留部将凌统镇守南岸，与曹仁对峙。临走前，周瑜嘱咐凌统，“公绩，攻即可，不必守，敌必不敢进。你的略做牵制，我用主力拿下夷陵的阻碍，也要减少不少。”
路上，吕蒙又提出，“都督，我有一策。派三百人用木柴把本来险峻的山路截断，当敌人逃跑时，我方就可获得他们的马匹。”周瑜采纳了他的建议，并夸赞吕蒙有大才，更是自信非凡，在尚未开战便绝了对面后路，这必胜之心，让人心生敬佩之感。
不久，周瑜的主力军团到达夷陵，与甘宁里应外合，曹军簇防不急，大破曹军于夷陵城下，所杀过半。曹军乘夜逃走，途经预先设下的木柴堵塞的险路，无奈，骑马者皆弃马徒行。
这一战，不仅解了曹仁的包围，斩获了江陵之战的首胜，更是白白得到了三百匹战马，以充部旅。至于因木柴所堵塞的路口，战马死去的也不少。毕竟不是每个人都放弃战马，而不杀掉战马的。
周瑜得胜之后，乘势渡过长江，屯军北岸，准备攻取江陵。周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。
同年十二月，江东另一只部队，则是由孙权亲自率领，包围扬州刺史刘馥镇守的合肥。孙权的来袭，曹操的败北，令固守合肥的刘馥感觉不支。但刘馥凭借鱼烛，在夜里照亮城池视野，使得孙权夜间不敢犯边。
以至于孙权进攻百余天，都不能拿下这座城池。而在此期间，刘馥患重病而死，其子刘靖接替镇守合肥事宜。刘靖与其父一般，仁爱宽厚，待人和善。刘靖接手合肥后，孙权使人劝降，然刘靖对于曹操极度崇拜，简直是死忠。刘靖一直以来，坚持父亲方针，与曹操保持联系，固守合肥不出，最终坚持到曹操来救援。
次年三月初春时，曹操率军来救之。驻军于谯，演练水军，以备再次讨伐江东。孙权见曹操已将救兵发到，遂撤围而回。于是不久后，张辽张文远接替刘馥之子刘靖，担任合肥将军。